Fermi je drobná částice na subatomární úrovni, která se pohybuje po jakémsi vlákně mezi atomy a molekulami, ve světě, který je naprosto miniaturní, ale současně obrovský jako nekonečný vesmír. Částice je poháněna hudbou a cestu po vlákně jí znepříjemňují nahodile i účelově uspořádané skupiny atomů a molekul.
Úkolem hráče je stále zrychlující Fermi dostat vždy na konec vlákna a tedy do cíle každé úrovně a po cestě se vyhnout všem ostatním částicím stojícím jí v cestě. S některými z atomů je však vhodné se potkat, zde jde o power-upy, znamenající možnost vystřelení paprsku, který odstraní v cestě stojící molekuly. Fermi sbírá také zlaté částice, které zvyšují bodový příděl za zdolání každé úrovně.